Прогрессирующая оссифицирующая фибродисплазия

Фибродисплазия относится к редчайшему заболеванию, которое возникает в результате мутации определенного гена. На сегодняшний день в мире зарегистрировано 600 человек, страдающих от него. Патология характеризуется окостенением мышц, связок, сухожилий. Сначала поражается позвоночник, далее страдают другие кости организма.Прогрессирующая оссифицирующая фибродисплазия

Характеристика заболевания

Оссифицирующая фибродисплазия (ФОП) по МКБ 10 имеет номер М61.1, возникает из-за генетических мутаций, в результате видоизменения гена ACVR1. Известны случаи, когда поражаются несколько членов семьи, которые находятся в кровном родстве, братья и сестры. Встречается передача заболевания от одного поколения к другому, от отцов к детям.Данная патология носит название болезни «второго скелета». Прогрессирующую фибродисплазию провоцируют воспалительные процессы мышц, сухожилий, связок, мягких тканей, по истечении времени приводя к окостенению.Оссфицирующая фибродисплазия – внешние проявления патологииНе следует путать данное заболевание с фиброзной дисплазией, при котором происходит замещение здоровой ткани кости на включение костной трабекулы. Фиброзная дисплазия относится к разряду опухолевых состояний, но не является раковой опухолью. Часто происходит перерождение в доброкачественное новообразование, онкология встречается редко.Интересно!У пациентов любой ушиб, небольшая ранка не вылечивается, на месте повреждения происходит образование костной ткани.У новорожденного почти полностью определяется наличие заболевания, от которого одинаково страдают и девочки, и мальчики. Оно обнаруживается загнутым внутрь большим пальцем ноги и отсутствием сустава. Патология проявляется в первые 10 лет жизни больного, характеризуется внезапностью. Нижние конечности страдают в последнюю очередь.Насколько быстро будет развиваться болезнь установить невозможно. Так как это зависит от количества полученных травм и перенесенных оперативных вмешательств.Бывают случаи, когда врачи путают оссифицирующую фибродисплазию с онкологией, которая приводит к формированию костных образований. После их удаления происходит резкое усугубление ситуации и ускоренное развитие патологии.

Как развивается

Оссифицирующая фибродисплазия развивается по стадиям:

  • На первой стадии образуется небольшой воспалительный очаг;
  • На второй стадии патология начинает прогрессировать, воспаление вовлекается в ткани, расположенные около воспаленного места;
  • На третьей стадии образуются бессосудистые уплотнения;
  • Далее формируется хрящеобразование;
  • Завершающей стадией является окостенение.

Причины

Оссифицирующая фибродисплазия начинает свое формирование еще в период внутриутробного развития, в результате изменения гена, расположенного во второй хромосоме. Из-за чего происходит мутация формы белка, отвечающего за развитие костной ткани.https://www.youtube.com/watch?v=BPvjlomELLIНа заметку!Гетеротопические фибродисплазийные очаги обычно формируются в местах повреждения мягкой ткани, ожогов, укусов насекомых, порезов, ушибов. В данной области обнаруживается много лейкоцитов, являющихся фактором иммунного, воспалительного процесса.Имеются пациенты, которые являются носителями гена, и при определенных обстоятельствах заболевание начинает прогрессировать. На скорость его проникновения оказывает воздействие активность гена. К провоцирующим факторам относятся:

  • Хирургические вмешательства;
  • Вакцинирование;
  • Травмирование кожного покрова;
  • Вирусная инфекция

Прогрессирующая оссифицирующая фибродисплазияПричины оссфицирующей фибродисплазии

Симптомы

Оссифицирующая фибродисплазия редко начинает развиваться сразу же после рождения ребенка. Врачи обращают внимание на нарушение сформированности пальчиков на ногах и руках. Никаких других внешних проявлений не наблюдается.Оссификация начинается внезапно, порой без наличия объективной причины. Возраст ребенка может быть от 2-3 месяцев до нескольких лет. Чаще прогрессирование происходит в первые пять лет жизни. Симптомами заболевания считаются:

  • Ранняя симптоматика проявляется формированием небольшого уплотнения, размером до 3 мм;
  • При прогрессировании уплотнение увеличивается до 10 см;
  • При пальпации наблюдается болезненность, иногда покраснение;
  • Походка у пациента приобретает неуверенность, скованность;
  • На лице отсутствуют какие-либо эмоции;
  • Происходит уменьшение объема движений, что имеет связь с появлением новых уплотнений, приводя к полной обездвиженности;
  • При прощупывании появляются боли в ногах;
  • Нарушается чувствительность;
  • Происходят сбои функционирования внутренних органов.

Наиболее очевидной клинической картиной заболевания считают окостенение мягкой ткани. Но возможно проявление следующих дефектов, говорящих о наличии оссифицирующей фибродисплазии:

  • Короткий по отношении к остальным большой палец ноги, характеризующийся изогнутостью внутрь;
  • Дефект в шейном отделе позвоночника;
  • Короткий большой палец рук;
  • Отставание в развитии;
  • Глухота;
  • Облысение;
  • Искривление пятого пальца ног;
  • Кривошея;
  • Сколиоз;
  • Тугая подвижность костного сочленения.

Известны случаи, когда уплотнения самостоятельно рассасываются, но в последствии образуются снова. После чего через 2-3 недели происходит их окостенение, в результате которого стает невозможным дальнейшее их рассасывание. У взрослого пациента прогрессирующая болезнь Мюнхеймера приводит к слиянию десятков очагов. Что в последствии вызывает глубокую инвалидизацию и летальный исход.Прогрессирующая оссифицирующая фибродисплазияДиагностикаДиагностирование оссифицирующей фибродисплазии возможно после окончания форсированного костеобразования, которое происходит с момента рождения до 14 лет. Часто заболевание обнаруживается спустя 2 года после его развития. Диагностирование проводится следующими методами:

  • Внешним осмотром;
  • Рентгенографией;
  • Генетической консультацией.

Во время внешнего осмотра у детей до 10-летнего возраста обнаруживаются многочисленные уплотнения, располагающиеся в разных частях тела. В более старшем возрасте определяется пониженная суставная подвижность, искривленный позвоночник, гетеротропические оссификационные очаги. Уплотнения можно увидеть даже невооруженным глазом.Важно!В исключительных случаях может потребоваться гистологическое исследование, но оно проводится редко, чтобы исключить появления новых уплотнений.https://www.youtube.com/watch?v=fJ6Icnh-uHQРентгенография полезна на начальном этапе оссифицирующе патологии, поскольку позволяет выявить дисплазию кости, клинодактилию. На поздних стадиях костные уплотнения появляются в мышечной ткани, сухожилиях. Если болезнь зашла далеко, то на рентгеновском снимке не возможно визуализировать внутренние органы.Прогрессирующая оссифицирующая фибродисплазияЛечениеНа сегодняшний день не существует методов, вылечивающих прогрессирующую оссифицирующую фибродисплазию. Но американскими учеными активно проводятся исследования гена, который влияет на развитие патологии. Разрабатываются генные блокаторы, которые способны остановить процесс мутации. Восстанавливается нормальное синтезирование белков за счет нейтрализации мутировавшего гена.Для лечения оссифицирующей фибродисплазии используют следующие лекарственные препараты:

  • Этидронат, который замедляет формирование костной ткани. Но ударная доза средства не только оказывает воздействие на патологические кости, но и приводит к разрушению основного скелета;
  • Лекарственные средства, основанные на Ламидроновой кислоте, схожи своим действием с предыдущими препаратами, но не так активно влияют на основные кости;
  • Преднизолон оказывает мощное противовоспалительное действие, снижает боль, устраняет опухоли. Курс лечения данным средством не должен превышать 2 недель. Иначе происходит ускорение роста костной ткани, подавление иммунитета, ухудшение зрения;
  • Целебрекс замедляет воспаление;
  • Метаксалон используется для снижения вспышек заболевания, приводит к ослаблению спазмов.

Улучшает состояние больных, страдающих от фибродисплазии, иммунотерапия Интерфероном. Ее действие направлено на замедление прогресса патологии, уменьшение числа уплотнений. Для облегчения самочувствия пациентам назначают обезболивающие и седативные препараты.Наибольшую безопасность для больных представляет оперативное вмешательство по поводу устранения уплотнений и костного разрастания. После процедуры обнаруживается усиление процесса окостенения.На начальном этапе оссифицирующей патологии больному назначается электрофорез на основе йодида калия. Противопоказаны пациентам УВЧ, массажи, парафинотерапия.Важно!

Людям с оссифицирующей фибродисплазией необходимо исключение хирургического вмешательства, любых видов инъекций для минимизации риска возникновения новых травм.

Данное заболевание имеет неблагоприятный исход. На продолжительность жизни больных оказывают влияние создание условий, исключающих травм, увечий, инфекционных заболеваний.

Фибродисплазия, что такое и как лечится фибродисплазия оссифицирующая прогрессирующая?

Фибродисплазия является патологическим процессом, который встречается достаточно редко и характеризуется непрерывным окостеневанием мягкой ткани скелета. Подобная болезнь способна затрагивать соединительные ткани в мышцах, апоневрозы, фасции и сухожилия.Наблюдается преимущественно в детском возрасте в качестве болевых, похожих на опухоль, образований, локализующихся в мягких тканях. Фибродисплазию ассоциируют с врожденными отклонениями в развитии скелета.Заболеванию свойственны эпизодические вспышки напухания в мягких тканях, что провоцирует их преобразование в костную ткань.Прогрессирующая оссифицирующая фибродисплазия

Причины

Фибродисплазия оссифицирующая прогрессирующая является болезнью, первопричиной которой станут нарушения в образовании костной ткани. Патология зарождается на этапе развития внутри утробы, когда мутирует ген ACVR1, расположенный во 2 хромосоме.Вследствие подобной реакции формируется ненадлежащая форма белка, отвечающая за рост костей. Он возникает в остеобластах, а также в волокнах рубцовой ткани. Последующее развитие патологического процесса фактически не исследовано.Очаги рассматриваемой болезни зачастую локализуются там, где были повреждены какие-либо мягкие ткани – ушиб, порез, укус, ожог. В такой ситуации присутствует значительное содержание белых кровяных телец, что станет причиной воспалительных или иммунных изменений.

Мутация гена ACVR1 провоцирует возникновение данной патологии у ребенка. Она также несет ответственность за определенные врожденные пороки формирования скелета. Зачастую подобными проявлениями станут: микродактилия, варусная кривизна большого пальца ступни, сращивание шейных позвонков, сращивание реберно-позвоночного сустава.

Вследствие того, что костные поражения тесным образом взаимосвязаны с мышечной слабостью, у больных с такой болезнью часто отмечается кривизна позвоночного столба, что провоцирует различные неврологические сложности.Подобный патологический процесс считается врожденным наследственным заболеванием. Для него своейственно стремительно прогрессирующее протекание, вследствие чего у пациента отмечаются расстройства в опорно-двигательной системе. Люди становятся глубокими инвалидами и умирают преимущественно в детском либо молодом возрасте.Прогрессирующая оссифицирующая фибродисплазия

Симптомы

Симптоматика заболевания, которое также носит название болезни Мюнхеймера нечасто проявляется сразу после появления на свет. Специалисты делают акцент лишь на нарушенном формировании пальцев на верхних и нижних конечностях малыша.Какие-либо другие проявления во время внешнего осмотра отсутствуют. Начинается патология внезапно без каких-то объективных провоцирующих факторов. Возраст ребенка варьируется от 2 месяцев до 3-5 лет.Ранняя симптоматика – возникновение уплотнений в шейных, спинных и мышцах рук. Их габариты бывают от 3 мм до 10 см.

При пальпации отмечается незначительный дискомфорт, кожный покров над этой областью зачастую протекает без патологических изменений, изредка возникает краснота. Подобные образования расположены в местах ушибов, травматизма, порезов и прочих поражений.

Походка во время наследственной фибродисплазии станет неустойчивой и скованной. Лицо фактически не будет выражать какие-либо эмоции, шейные и спинные мышцы находятся все время в напряжении. Со временем снижается двигательная активность в суставах, что сопряжено с возникновением новых уплотнений. На терминальном этапе формирования больной станет фактически в полной мере обездвиженным.При сдавлении нервных окончаний спинного мозга отмечаются жалобы на болезненные ощущения в области спины, верхних и нижних конечностях, а также на сбой в восприимчивости кожного покрова. Рассматриваемый патологический процесс обладает симптоматикой, выраженность которой увеличивается ежедневно.Известны случаи окончательного рассасывания новообразований, однако далее они возникали вновь. По прошествии 15-20 суток с момента образования узла он станет кальцинатом, будет напоминать костную ткань и рассосаться не сможет.

У взрослого бывает до 20-30 подобных очагов. Они сливаются в одно целое и образуют «второй скелет». Подобное ведет к достаточно скорой инвалидности.

Со стороны внутренних органов наблюдаются разнообразные расстройства, что вызывает смертельный исход.Кроме того, симптомы отображают отклонения в формировании человека либо окостенения тканей, к примеру:

  • короткий 1 палец ступни;
  • клинодактилия (отсутствует сустав 1 пальца ступни, изогнут внутрь);
  • недоразвитость фаланги;
  • искривленный 5 палец;
  • отечность в мягких тканях головы от наименьшего поражения (незначительный ушиб, ссадина);
  • отклонения в структуре шейных позвонков;
  • более широкие и короткие кости в плечах и бедре;
  • вероятна задержка психического развития, глухота.
Читайте также:  Контрактура локтевого сустава — причины, лечение, диагностика

Зачастую фибродисплазия путается с онкологическими заболеваниями и прочими патологиями, во время которых образуются различные затвердевания. Специалисты пытаются устранить их, но подобное ведет только к ускорению формирования дополнительных костных новообразований.Прогрессирующая оссифицирующая фибродисплазия

Виды

Четкие перемены внутри человеческого организма обнаруживаются на результатах рентгенологической диагностики. Кроме того, выделяются следующие разновидности окостенения:

  • параартикулярная;
  • параоссальная;
  • травматическая.

Кости, появившиеся подобным образом, не отличаются от прочих костей внутри человеческого организма.Оссифицирующая фибродисплазия может быть классифицирована по этапам окостенения:

  • первый – увеличивается количество молодой дегенеративной ткани, возникают вторичные деструктивные процессы в мышцах;
  • второй – развивается атрофия мышц, рубцуются молодые ткани;
  • третий – формируется костная ткань на тех участках, где отмечалось повреждение мягкой ткани.

Исходя из этого, проведя анализ этапов патологического процесса, возможно утверждать, что различные области, поврежденные рассматриваемым заболеванием с разной скоростью окостеневают. Наряду с этим, невзирая на то, что подобное костетворение похоже на костеобразование скелета у зародыша, основным отличием станет то, что в первом случае отсутствует воспалительный процесс.Однако, специалисты едины во мнении, что такие различия являются условными, поскольку точно не подтверждаются вследствие того, что биопсия (забор фрагмента поврежденных участков тела) у таких пациентов может спровоцировать расширение воспалительного очага.

Диагностика

Патологический процесс допустимо обнаружить лишь после форсированного образования костей в тканях скелета, которое проявляется у детей, с момента появления на свет и до 13-14-летнего возраста. Чаще всего заболевание отмечается на 2,5 году после появления болезни. Однако, отклонения врожденного характера, обращают внимание сразу после родов.Диагностические меры осуществляются следующими способами:

  • Наружный осмотр.
  • Рентгенография.
  • Генетическое исследование.

Описание наружного осмотра варьируется от возрастных показателей малыша. Таким образом, к примеру, до 10 – 12 лет главными признаками болезни станут множественные уплотнения, располагающиеся фактически на каждом участке тела.У детей более старшего возраста, помимо указанной симптоматики, возникает ограниченная двигательная активность суставов, кривизна позвоночного столба и многочисленные очаги окостенения.Подобные новообразования возможно обнаружить невооруженным глазом, что существенно обезображивает тело.

В определенных ситуациях проводят гистологическую диагностику подобных очагов, однако осуществляется подобное нечасто, поскольку поражение кожного покрова провоцирует появление возникновение новых оссификатов.

Рентгенография может быть полезной на предварительно стадии формирования заболевания, поскольку посредством нее возможно обнаружить такие патологические процессы, как клинодактилия либо костная дисплазия.Дальше в сухожилиях, фасциях и в мышцах образуются уплотнения, носящие костное строение.Когда болезнь находится на запущенной стадии, то данные уплотнения не дадут возможности увидеть на снимках внутренние органы.

Генетическая диагностика осуществляется в целях того, чтобы обнаружить мутацию в гене ACVR1. Такой анализ не нуждается в особой подготовке: достаточным будет сдать кровь на голодный желудок и на протяжении 7 суток получить результаты.

Если присутствует рассматриваемая патология специалисты во всех случаях используют рентгенографическую методику, так как с ее помощью выявляются костные уплотнения.Когда же фибродисплазия станет выраженной, то за новообразованиями возможно не увидеть внутренние органы.На сегодняшний день точно не установлены гены данной болезни. Допустимо сделать предположение, что фибродисплазия, вывяленная у больного, закладывается генетически. Кроме того, существует риск того, что заболевание бывает спровоцировано несколькими генами, воздействующими едино.Прогрессирующая оссифицирующая фибродисплазия

Лечение

На данный момент медицина не дает предложений о действенных терапевтических методиках подобной патологии. Лечение, проводимое для устранения оссификатов, проводится крайне часто. Однако после удаления старых наростов образуются новые, большие по размерам. Потому оперативное вмешательство не может быть действенным. Консервативное лечение проводят непосредственно симптоматическое.Одним из эффективных средств, которые обнаружены врачами, считается Этидронат. Когда пациент получит большую дозировку лекарства, болезнь замедлится в росте.Однако в большом количестве медикамент может разрушать, кроме костных новообразований, основной скелет. Некоторые специалисты рекомендуют использовать средства, которые содержат памидроновую кислоту.

Препарат воздействует аналогичным образом с этидронатом, но пагубного воздействия на скелет оказывает значительно меньше.

Остальная терапия направлена на улучшение самочувствия больного при обострении фибродисплазии, а в этих целях применяют такие лекарства:

  • Преднизолон. Дает антивоспалительный эффект, который призван устранить болезненные ощущения. Употребляется в течение 15 дней.
  • Целебрекс. Способствует замедлению воспалительных изменений внутри организма. Назначает врач по рецепту, поскольку полностью не изучены побочные эффекты от препарата.
  • Монтелукаст. Используется совсем нечасто, поскольку воздействие лекарства окончательно не установлено.
  • Метаквалон. Уменьшает неприятные ощущения во время обострения патологического процесса. Поскольку, не подтверждаются сведения о безвредности лекарства, курс подбирают в индивидуальном порядке для каждого больного.
  • Употребление медикаментов помогает пациентам легче устранить очередную вспышку патологического процесса.
  • Вследствие того, что фибродисплазия наблюдается очень редко, помимо этого, она характеризуется проявлениями различной тяжести, ожидаемые экспериментальные терапевтические методики проходят серьезную оценку относительно их дозы и продолжительности лечебного курса.

Осложнения и последствия

Прогрессирующая фибродисплазия способна протекать молниеносно, ведет к опасным расстройствам опорно-двигательной системы, инвалидности и преждевременному смертельному исходу. Наблюдается зачастую в детском возрасте в качестве болезненных, похожих на остит, наростов, локализующихся в мягких тканях.Возникновение подобных новообразований бывает спровоцировано внутримышечными инъекциями, получениями закрытых травм, оперативным вмешательством. Но рассматриваемый патологический процесс способен сформироваться и без объективных причин. В основном после оперативного удаления наростов оссифицирующая фибродисплазия продолжит прогрессировать.Процент выживаемости крайне низок.

Профилактика

Достаточно соблюдать определенных нетрудных предписаний, чтобы по максимуму купировать развитие рассматриваемой патологии:

  • требуется предотвратить контактирование с инфицированными ОРЗ, ОРВИ;
  • предупредить травматизм;
  • исключить переохлаждание и перегрев.

Естественно, гарантировать окончательное восстановление в такой ситуации нельзя, однако замедлить развитие болезни подобным методом возможно. Кроме того, в терапевтических целях допустимо использовать лейкоцитарный Интерферон для уменьшения числа подкожных и мышечных инфильтратов.Прогноз подобного патологического процесса считается неблагоприятным, поскольку длительность жизни пациентов крайне разнообразна. Многие аспекты варьируются от провоцирующих факторов.Фибродисплазия считается прогрессирующей оссифицирующей редкой генетической болезнью, которая вызвана мутацией гена ACVR1. Патологии характерны отклонения врожденного характера в структуре скелета.

Они спровоцированы окостенением рубцовой ткани, мышц, сухожилий в определенных отделах. В результате прогрессирования заболевания у пациентов отмечаются сбои в опорно-двигательной системе.

Оссифицирующая прогрессирующая фибродисплазия (ОПФ)

Оссифицирующая прогрессирующая фибродисплазия (или сокр. ОПФ, болезнь Мюнхеймера, синдром каменного человека) — очень редкое наследственное заболевание, при котором соединительные ткани тела, включая мышцы, сухожилия и связки, постепенно замещаются костью (в процессе, называемом оссификацией).Прогрессирующая оссифицирующая фибродисплазияБолезнь Мюнхеймера присутствует при рождении, однако симптомы могут не проявляться до раннего детства. Окостенение может произойти случайно или после травмы.

Симптомы ОПФ

У рожденных с ОПФ, признаки и симптомы окостенения могут никак не выявляться, пока ребенок не станет немного старше и не начнет расти.Прогрессирующая оссифицирующая фибродисплазияУ новорожденных первым признаком ОПФ часто является врожденная аномалия пальцев ног.Вскоре после рождения медицинские работники или родители могут заметить, что большие пальцы ноги ребенка короче других пальцев (см. фото выше).Этот порок развития наблюдается у всех людей с синдромом каменного человека и является важной подсказкой для постановки диагноза.У новорожденного также могут быть отеки вокруг глаз и кожи головы.В некоторых случаях этот отек может начаться, когда плод еще находится в утробе матери, хотя это состояние обычно диагностируется только после рождения.Около 50 процентов людей с этим заболеванием также имеют сходные врожденные аномалии в больших пальцах — также наблюдались и другие пороки развития, например, в позвоночнике.https://www.youtube.com/watch?v=iWqTFcR4lIQБольшинство людей с оссифицирующей прогрессирующей фибродисплазией впервые испытывают основные симптомы заболевания (иногда их называют «обострениями») к 10 годам жизни.В то время как общая скорость прогрессирования состояния неизвестна, окостенение имеет тенденцию следовать определенной схеме, начиная с шеи и вплоть до плеч, туловища, конечностей и ступней.Однако, поскольку на формирование кости могут повлиять травма (например, перелом руки) или вирусное заболевание (например, грипп), заболевание может не строго следовать этому прогрессу.Прогрессирующая оссифицирующая фибродисплазияОсновные симптомы болезни Мюнхеймера зависят от того, какие части тела стали окостеневшими. Часто, при заболевании встречаются нежные комки под кожей (подкожные узелки, см. фото выше).Иногда формированию этих узелков предшествует умеренная лихорадка.Большинство людей с ОПФ будут иметь общие симптомы боли, ригидности и прогрессирующего недостатка подвижности по мере разрастания костной ткани.В зависимости от того, какие части тела окостенеют, более специфические симптомы ОПФ могут включать:

  • проблемы с питанием, которые могут привести к дефициту питательных веществ или недоеданию;
  • трудно с разговором;
  • проблемы с зубами;
  • затрудненное дыхание;
  • респираторные инфекции;
  • нарушение слуха;
  • выпадение волос (облысение);
  • анемию;
  • сдавливание нервов;
  • правосторонняя застойная сердечная недостаточность;
  • искривление позвоночника (сколиоз и кифоз).
  • сенсорные аномалии;
  • умеренную умственную отсталость;
  • неврологические симптомы.

Люди с синдромом каменного человека могут иметь периоды в своей жизни, когда костная ткань не будет расти. В других случаях может показаться, что это явление происходит случайно и при отсутствии каких-либо очевидных травм или заболеваний. Если оссификация происходит в необычной части тела (где кости обычно не обнаруживаются), это может привести к переломам.Со временем формирование новой опухоли костей и тканей, которая сопровождает это состояние, может серьезно повлиять на то, насколько хорошо человек может двигаться.В большинстве случаев оссифицирующая прогрессирующая фибродисплазия в конечном итоге приводит к полной иммобилизации. Многие люди с этим заболеванием к 30 годам будут прикованными к постели.

Причины фибродисплазии

У большинства людей, рожденных с ОПФ, заболевание возникает в результате случайной генетической мутации. Хотя это генетическое заболевание, оно обычно не встречается у всей семьи.Человеку нужен только один пораженный ген, чтобы у него возникла оссифицирующая прогрессирующая фибродисплазия. Большинство случаев происходит из-за случайной мутации — у человека редко развивается состояние, потому что только от одного из родителя наследуется ненормальный ген. В генетике это явление называется как аутосомно-доминантное расстройство.

Мутация гена, ответственная за состояние, была идентифицирована исследователями из Университета Пенсильвании — они идентифицировали рецептор на хромосоме 2, называемый рецептором активина типа IA (ACVR1). ACVR1 присутствует в гене, который кодирует костные морфогенетические белки (BMP), которые помогают формировать и восстанавливать скелет, начиная с момента образования эмбриона.

Исследователи полагают, что мутация в гене предотвращает отключение этих рецепторов, что позволяет неконтролируемой кости образовываться в тех частях тела, где она обычно не появляется в течение жизни человека.

Диагностика

Оссифицирующая прогрессирующая фибродисплазия встречается очень редко.Предполагается, что только несколько тысяч человек страдают этим заболеванием, и в мире существует только около 800 известных пациентов с этим заболеванием — 285 из них находятся в Соединенных Штатах.По-видимому, ОПФ чаще встречается у детей определенной расы, и такое состояние встречается у мальчиков так же часто, как и у девочек.https://www.youtube.com/watch?v=BaOd4Rb2KX0Диагностика оссифицирующей прогрессирующей фибродисплазии может быть затруднена. Нередко изначально это заболевание ошибочно диагностируется как форма рака или как состояние, называемое агрессивным ювенальным фиброматозом.В начале диагностики болезни Мюнхеймера, если ткань подвергается биопсии и исследованию под микроскопом (гистологическое исследование), она может иметь некоторые сходства с агрессивным ювенильным фиброматозом. Однако при последнем заболевании поражения не прогрессируют до полностью сформированной кости, как при синдроме каменного человека. Это может помочь врачу провести различие между данными болезнями.Одним из основных диагностических признаков, который может привести врача к подозрению на болезнь Мюнхеймера, в отличие от другого состояния, является наличие коротких, неправильно сформированных больших пальцев ног.

Если биопсия ткани неясна, клиническое обследование ребенка может помочь врачу исключить агрессивный ювенильный фиброматоз. У детей с агрессивным ювенильным фиброматозом нет врожденных пороков развития пальцев ног или рук, однако она почти всегда встречается у детей с ОПФ.

Другое состояние, прогрессирующая костная гетероплазия, может также быть перепутана с оссифицирующей прогрессирующей фибродисплазией. Основное различие при постановке диагноза заключается в том, что рост кости при прогрессирующей костной гетероплазии обычно начинается на коже, а не под ней. Эти костные бляшки на поверхности кожи отличаются от нежных узелков, которые образуются при ОПФ.Другие методы обследования, которые доктор может назначить, если есть подозрения на синдром каменного человека, включают:

  • полный медицинский анамнез и медицинский осмотр;
  • рентгенологические исследования, такие как компьютерная томография (КТ) или сцинтиграфия костей (сканирование костей) для поиска изменений скелета;
  • лабораторные анализы для измерения уровня щелочной фосфатазы;
  • генетическое тестирование для поиска мутаций.
Читайте также:  Питание при гонартрозе коленного сустава 2 степени

Если подозревается наличие ОПФ, врачи стараются избегать любых инвазивных тестов, процедур или биопсии, потому что травма обычно приводит к образованию большего количества костной ткани у человека с таким заболеванием.Хотя состояние обычно не встречается у всей семьи, родителям, у которых есть ребенок с диагнозом болезни Мюнхеймера, может быть полезна медико-генетическая консультация.

Лечение

В настоящее время нет лекарства от ОПФ. Также нет определенного или стандартного курса лечения. Существующие методы терапии не эффективны для каждого пациента, и поэтому основной целью является лечение симптомов и предотвращение роста костей, если это возможно.Хотя терапия не остановит прогрессирование состояния, медицинские решения по лечению боли и других симптомов, связанных с ОПФ, будут зависеть от потребностей конкретного пациента. Врач может порекомендовать попробовать один или несколько из следующих способов лечения препаратами и процедурами, чтобы улучшить качество жизни пациента:

  • Преднизон в высоких дозах или другой Кортикостероид;
  • такие препараты, как Ритуксимаб (обычно используется для лечения ревматоидного артрита);
  • Ионтофорез лекарственных веществ для доставки лекарств через кожу;
  • Миорелаксанты или инъекции местного анестетика;
  • препараты под названием Бисфосфонаты, которые используются для защиты плотности костей;
  • Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП);
  • лекарства для подавления тучных клеток, которые могут помочь уменьшить воспаление.

Окостенение часто происходит случайным образом и не может быть полностью предотвращено, однако, в редких случаях, оно также может происходить в ответ на воспаление, травму и болезнь.Таким образом, рекомендации относительно активности, образа жизни, профилактического ухода и вмешательств могут быть назначены начиная с детства.Рекомендации могут включать:

  • избегать ситуаций, которые могут привести к травме, например, полное исключение занятий спортом;
  • избегать инвазивных медицинских процедур, таких как биопсия, стоматологических процедур и внутримышечной иммунизации;
  • профилактика антибиотиками для защиты от болезней или инфекций, когда это необходимо;
  • меры по профилактики инфекций, например, надлежащая гигиена рук, для защиты от распространенных вирусных заболеваний (таких как грипп) и других респираторных вирусов, а также от осложнений, таких как пневмония;
  • физиотерапия;
  • средства передвижения и другие вспомогательные устройства, такие как ходунки или инвалидная коляска;
  • другие медицинские устройства, которые могут помочь в повседневной жизни для переодевания и купания.
  • медицинские устройства или другие меры безопасности для предотвращения падений, например, при вставании с постели или приеме душа;
  • психологическая и социальная поддержка пациентов и их семей;
  • образовательная поддержка, включая специальное образование и обучение на дому;
  • для семей может быть полезным медико-генетическая консультация.

Инвазивные процедуры или операции, направленные на удаление областей аномального роста кости, не рекомендуются, так как травма от операции почти всегда приводит к развитию дальнейшей окостенения.https://www.youtube.com/watch?v=FuomvqTU3BgЕсли операция абсолютно необходима, следует использовать наиболее минимально инвазивную методику. Пациентам с ОПФ также могут потребоваться особые анестезирующие средства.В последние годы было проведено несколько клинических испытаний с целью разработки лучших вариантов лечения для людей с фибродисплазией.

Резюмируя

Оссифицирующая прогрессирующая фибродисплазия является чрезвычайно редким состоянием, при котором мутация гена заставляет соединительные ткани тела, включая мышцы, сухожилия и связки, постепенно замещаться костью (процесс называемый окостенением).От болезни Мюнхеймера не существует лекарств и диагностика состояния довольно сложна.Лечение в основном поддерживающее, и прогрессирование состояния обычно довольно непредсказуемо. Принятие мер во избежание травм и других ситуаций, которые могут привести к усилению окостенения, может помочь уменьшить количество замещений у человека, однако новая кость может все еще образовываться без какой-либо явной причины.ОПФ обычно приводит к полной неподвижности, и к 30 годам большинство людей приковано к постели. В настоящее время проводятся клинические испытания, которые, как мы надеемся, позволят найти лучшие варианты лечения для повышения качества жизни пациентов с этим заболеванием.

Прогрессирующая оссифицирующая фибродисплазия

Прогрессирующая оссифицирующая фибродисплазияПрогрессирующая оссифицирующая фибродисплазия – тяжелое генетическое заболевание, характеризующееся нарушением обмена в тканях мышц, сухожилий и связок, что приводит к образованию в них кальцинатов. Симптомами этого состояния являются уплотнения в мягких тканях шеи, спины и конечностей, мышечная гипотония, в дальнейшем – выраженные деформации позвоночника, скованность движений вплоть до инвалидизации больных. Диагностика прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазии производится на основании данных настоящего статуса пациента, рентгенологических и молекулярно-генетических исследований. Специфического лечения патологии на сегодняшний день не существует, но имеются обнадеживающие результаты опытов на клеточных культурах больных данным заболеванием.Прогрессирующая оссифицирующая фибродисплазия (ФОП, параоссальная гетеротопическая оссификация) – редкое генетическое заболевание, при котором возникают процессы патологического окостенения сухожилий, фасций, межмышечных перегородок и других структур, состоящих из волокнистой соединительной ткани.Впервые это состояние было упомянуто французским врачом Гаем Петимом еще в 1692 году, однако его наиболее полное описание и изучение произвел в 70-х годах XX века американский врач-генетик Виктор Маккьюзик, который и дал название этому заболеванию.Прогрессирующая оссифицирующая фибродисплазия чаще всего является результатом спонтанных герминативных мутаций, однако описаны и семейные случаи этой патологии, при этом она характеризуется аутосомно-доминантным механизмом передачи со 100% пенетрантностью.Встречаемость оценивается примерно в 1:1 800 000-2 000 000, заболевание с равной долей вероятности поражает как мальчиков, так и девочек.Характерной особенностью прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазии является тот факт, что любые попытки оперативного лечения этого состояния (устранение очагов оссификации или облегчение движений в суставах) приводят к взрывному росту новых гетеротопических участков костной ткани.Прогрессирующая оссифицирующая фибродисплазияЭтиология прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазии заключается в нарушении регуляции процессов формирования костной ткани.В эмбриональном периоде за развитие костей отвечает ряд рецепторов, работа которых приводит к образованию твердой соединительной ткани в соответствующих областях тела. При развитии этого заболевания возникает мутация гена ACVR1, расположенного на 2 хромосоме.Продуктом экспрессии данного гена является специфический белок – активин-рецептор 1 типа.Он относится к более обширной группе BMP-рецепторов, которые обладают способностью связывать вещества-факторы роста костной ткани и передавать соответствующие сигналы внутрь клеток. Чаще всего причиной прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазии являются миссенс-мутации (например, Arg206His) в 6 экзоне гена ACVR1.В результате этого генетического нарушения происходит образование дефектной формы активина-рецептора 1 типа, который начинает образовываться не только в эмбриональном периоде и в остеобластах у взрослого человека, но и в клетках волокнистой соединительной ткани.Дальнейший патогенез прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазии изучен недостаточно по причине редкости этого состояния.

Однако большинство исследователей склоняются к мнению, что дефектный рецептор становится способным реагировать не только на соединения из группы BMP (bone morphogenetic protein – белки костного морфогенеза), но и на другие вещества – в частности, факторы воспаления.

Доказательством этой теории служит тот факт, что очаги гетеротопической оссификации чаще всего возникают на месте повреждения мягких тканей – ушибов, порезов, укусов насекомых. Кроме того, при гистологическом изучении патологических уплотнений в них всегда наблюдается умеренная лимфоцитарная инфильтрация, что указывает на воспалительный или иммунный характер процесса.Мутации гена ACVR1 приводят не только к аномальному костному морфогенезу у детей и взрослых, они также нередко обуславливают ряд врожденных пороков развития опорно-двигательного аппарата.Наиболее распространенными проявлениями прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазии такого типа являются микродактилии, варусное искривление большого пальца стопы (клинодактилия). Из других, более редких костных аномалий, отмечают сращение тел шейных позвонков, дисплазии метафизов, сращение реберно-позвоночных суставов.По причине сочетания дисплазии костной ткани и слабости мышечного корсета спины у больных часто развиваются тяжелые искривления позвоночника, что приводит к вторичным неврологическим нарушениям.

При рождении прогрессирующая оссифицирующая фибродисплазия может проявлять себя лишь нарушениями формирования костей пальцев рук и ног, никаких других изменений при этом не обнаруживается. Начало заболевания внезапное, может произойти без всяких видимых причин в возрасте от нескольких месяцев до 3-5 лет.

Обычно первыми симптомами данной патологии становятся уплотнения в мышечных тканях шеи, спины и рук, размеры которых могут составлять от 1 до 10 сантиметров. При пальпации очаги бывают болезненными, кожа над ними либо не изменена, либо (в редких случаях) гиперемирована.При прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазии такие уплотнения могут появляться на месте ушибов, порезов и других травм мягких тканей.Походка больных прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазией, как правило, характеризуется скованностью, малыми шагами. Лицо амимичное на фоне напряженных мышц шеи и спины.

По мере нарастания количества и размеров уплотнений объем движений в суставах постепенно уменьшается, приводя на терминальных этапах заболевания практически к полному обездвиживанию.

Нередко отмечаются боли неврологического характера, обусловленные сдавлением корешков спинномозговых нервов, также могут поступать жалобы на нарушение кожной чувствительности. Все эти проявления прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазии постепенно нарастают и становятся все более выраженными.Описаны случаи, когда очаги на первоначальном этапе развития самопроизвольно рассасываются (в том числе и под воздействием некоторых лекарственных средств), однако в последующем уплотнения неизменно возникают снова. В течение 2-3 недель происходит оссификация, после чего их самопроизвольное или терапевтическое разрешение становится невозможным.У взрослых больных прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазией выявляются десятки таких очагов, которые могут сливаться между собой, образуя картину «второго скелета».

Это обстоятельство наряду с многочисленными деформациями костей приводит к глубокой инвалидизации больных и нередко провоцирует развитие многочисленных нарушений со стороны внутренних органов с последующим летальным исходом.

Диагностика прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазии осуществляется на основании данных осмотра пациента, рентгенологических и генетических исследований. Как правило, результаты осмотра больных зависят от возраста и выраженности заболевания.У детей до 10-12 лет основными симптомами являются очаги уплотнения мягких тканей на голове, шее, иногда на спине. У пациентов старшего возраста очаги оссификации могут располагаться на любом участке тела, нередко отмечается резкое ограничение подвижности суставов, выраженные искривления позвоночника.Уплотнения мягких тканей приводят к появлению характерных бугров на коже и зачастую сильно уродуют больного прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазией.

Иногда в качестве дополнительного метода диагностики прибегают к биопсии и последующему гистологическому исследованию очагов уплотнения, однако многие специалисты выступают против этой техники, поскольку такая инвазивная процедура способна спровоцировать развитие нового очага оссификации.

Рентгенологическое исследование на ранних этапах заболевания может обнаруживать врожденные пороки развития опорно-двигательного аппарата – клинодактилию больших пальцев ног, дисплазию метафизов, укорочение длинных трубчатых костей конечностей.По мере развития гетеротопической оссификации в сухожилиях, фасциях, межмышечных соединительнотканных перегородках выявляются сначала одиночные, а затем и множественные тени, имеющие костную плотность.В далеко зашедших случаях прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазии тени сливаются между собой и нередко затрудняют визуализацию внутренних органов и других глубоко расположенных структур. При помощи методов современной генетики можно диагностировать это состояние путем поиска мутаций в гене ACVR1.

Специфического лечения прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазии не существует, а паллиативная терапия резко ограничена в своих возможностях по причине детского возраста большинства пациентов и специфической реакции организма.

Многочисленные попытки устранить очаги гетеротопической оссификации хирургическим путем заканчивались неудачно – после операции из-за повреждения тканей рост уплотнений резко усиливался.На ранних этапах заболевания немного затормозить развитие патологических очагов можно при помощи высоких доз кортикостероидных препаратов и других средств, угнетающих воспалительные процессы (НПВС, ингибиторы лейкотриенов, блокаторы мастоцитов).В последние годы получены первые лабораторные данные по поводу специфического лечения прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазии – при помощи особой РНК удалось ингибировать экспрессию дефектного гена ACVR1, не затрагивая его здоровую гомологичную копию в стволовых клетках больных. Возможно, в дальнейшем это позволит с успехом лечить пациентов, страдающих данным заболеванием, или, как минимум, значительно повысить их качество жизни.

Читайте также:  Лечение суставов желатином - сколько и как принимать в домашних условиях

Прогноз и профилактика прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазии

Прогноз прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазии крайне неблагоприятный – проявления заболевания неуклонно нарастают, эктопические очаги оссификации становятся крупнее и сливаются между собой, деформации позвоночника практически лишают больного подвижности.Как правило, летальный исход наступает в 25-40 лет от нарушений дыхания, пневмонии, других расстройств со стороны внутренних органов.Описаны случаи развития очагов оссификации в жевательной мускулатуре, что приводило к невозможности открыть рот и требовало срочных мер по организации питания больного.

Поддерживающее лечение при прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазии теоретически может замедлить развитие патологии, но на практике его эффективность очень сильно отличается у разных больных. Каких-либо методов профилактики этого редкого генетического заболевания на сегодняшний день не разработано.

Прогрессирующая оссифицирующая фибродисплазия

Общее описание. Генетика ПОФ и семейные исследования. Молекулярная генетика. Диагностика и лечение.https://www.youtube.com/watch?v=dX4qEAiOBIQfibro – волокно, dis – расстройство, нарушение, plasis – строение, структура и os, ossis – кость, facio – делать, окостенение) – редкое аутосомно-доминантное заболевание, характеризующееся прогрессирующим гетеротопическим истинным окостенением мягких тканей скелета (соединительнотканных прослоек в толще мышц, фасций, апоневрозов, сухожилий) и ассоциирующееся с множественными врожденными скелетными аномалиями. В МКБ-10 ПОФ представлена отдельной рубрикой – M 61.1.ПОФ – это редкая нозологическая форма, характеризующаяся рецидивирующими болезненными эпизодами припухлости мягких тканей, ведущими к гетеротопической оссификации через стадию эндохондрального процесса, т. е. превращением соединительной ткани межмышечных прослоек, сухожилий и связочного аппарата в костную ткань [1, 2].

В литературе это заболевание можно встретить под названиями: параоссальная гетеротопическая оссификация, болезнь Мюнхмайера, «болезнь второго скелета», опухоль Стернера [3, 4].

Наиболее часто употреблявшееся ранее название – «оссифицирующий миозит» («превращение мышцы в кость») в настоящее время считается некорректным, поскольку не вполне отражает патогенетические и патоморфологические основы болезни.Общепризнанным научным термином, обозначающий данную патологию, является термин «прогрессирующая оссифицирующая фибродисплазия»;, что указывает на вовлечение в процесс окостенения соединительнотканных структур вследствие особого характера воспалительных процессов в сухожилиях, связках, фасциях, апоневрозах и мышцах, заканчивающихся окостенением. Расовой, половой и географической предрасположенности к ПОФ не обнаружено [5].Интерес к этому заболеванию существует с давних времен. Первое упоминание о ПОФ относится к 1648 г., когда Patin описал «окостеневшую» пациентку [6]. В 1996 г. R. Smith et al. проанализировали клиническую картину ПОФ у 28 больных, которых они наблюдали в течение 24 лет.

При этом оссификация скелетных мышц начиналась в первые месяцы или годы от рождения с мышц шеи, верхних отделов спины, мышц, окружающих крупные суставы, с последующим распространением на бедра, плечи; поражались также и жевательные мышцы.

Примечательно, что скорость прогрессирования болезни и выраженность ограничения движений не зависели от возраста дебюта болезни [7].Гистопатология пораженных тканей при ПОФ хорошо описана в литературе [8–12].Исследование тканей ранних проявлений ПОФ говорит об интенсивной мононуклеарной и периваскулярной инфильтрации моноцитов, макрофагов, мастоцитов, T- и B-клеток.Их точная роль в эволюции обострений ПОФ неизвестна, хотя установлено, что любое локальное воспаление независимо от причины его возникновения может спровоцировать активизацию болезни.

Последующая миграция одноядерных воспалительных клеток в пораженную мышечную ткань предшествует масштабной гибели скелетных мышц – процессу, после которого происходит формирование гетеротопического эндохондрального зачатка.

За скоротечной воспалительной стадией следует период интенсивной фибробластной пролиферации, сопровождаемой мощным ангиогенезом.Фибробластическое поражение на раннем этапе в отношении гистологии неотличимо от агрессивного ювенильного фиброматоза, но по мере созревания ткани фиброзная ткань проходит через фазу бессосудистого уплотнения до состояния хряща, а затем наступает этап реваскуляризации с остеогенезом и характерным процессом эндохондральной оссификации.Все стадии гистологического развития активных патологий указывают на то, что различные участки пораженного участка ПОФ проходят полный процесс эндохондральной оссификации с разной скоростью. Примечательно, что образующаяся в результате новая гетеротопическая кость гистологически выглядит как нормальная сформировавшаяся кость и часто содержит включения костного мозга.

Мастоциты обнаруживаются на всех этапах формирования тканей при поражении ПОФ, и их количество значительно выше, чем в обычных скелетных мышцах или мышечных тканях больного вне зоны поражения ПОФ. При поражениях ПОФ на этапе фибробластной пролиферации количество мастоцитов многократно превышает показатель, свойственный любой другой форме воспалительной миопатии [13].

При том, что процесс гетеротопного костеобразования в некоторых отношениях схож с формированием костей скелета при эмбриональном развитии или постнатальном заживлении переломов, важнейшим отличием является отсутствие воспалительного компонента при первичном скелетообразовании.Впрочем, возможно, эти различия вполне условны и объясняются недостаточным объемом накопленных данных о морфологии ПОФ на различных стадиях болезни и малой перспективностью их дополнения, поскольку проведение биопсии пораженных (и даже клинически непораженных) тканей, проведение любого, даже малотравматичного хирургического вмешательства сопряжено с исключительно высоким риском образования новых очагов и быстрого прогрессирования болезни. Хотя процесс гетеротропического костеобразования в некоторых отношениях схож с формированием костей скелета при эмбриональном развитии и послеродовом заживлении переломов, важнейшим отличием является отсутствие воспалительного компонента при первичном скелетообразовании.Генетика ПОФ и семейные исследования. Семейная ПОФ – чрезвычайно редкое заболевание в популяции и имеет аутосомно-доминантный тип наследования с полной пенетрантностью [14].Хотя большинство зарегистрированных случаев заболевания являются спорадическими (единичными в семье), в литературе описаны семьи, в которых поражены родитель – потомок/потомки: братья, сестры, в т. ч. близнецы. Представляет интерес наблюдение J.M. Connor et al. [15], описавших семью, где ПОФ была диагностирована в 3-х поколениях у 5 лиц.

В 1-м поколении пораженным был мужчина, который имел 2-х больных дочерей и 2-х больных внучек. Примечательна выраженная фенотипическая изменчивость тяжести течения заболевания в этой семье. Так, мужчина имел асимптоматическое течение до момента травмы, после которой у него развилась тугоподвижность шеи, спины, конечностей и нижней челюсти.

Однако в 70 лет он передвигался, используя трость, и умер в возрасте 72 лет от инфаркта миокарда. Диагноз ПОФ ему был поставлен на основании наличия врожденной деформации большого пальца стопы и рентгенологического обследования, выявившего генерализованный анкилоз позвоночника, множественные зоны оссификации мягких тканей.Одна из его дочерей также не имела признаков заболевания до 22 лет, когда после экстракции зуба с последующим протезированием у нее развилась тугоподвижность челюсти. Ее сестра в возрасте 15 лет отметила спонтанную припухлость левой голени, когда на основании биопсии была диагностирована фибросаркома.Однако дальнейшее течение болезни (характерные болезненные припухлости и прогрессирующее ограничение объема движений) свидетельствовало в пользу ПОФ. Летальный исход наступил в 28 лет от пневмонии в состоянии полной обездвиженности. Также имели ПОФ 2 внучки больного от старшей дочери.

F.S. Kaplan et al. [16] представили данные о передаче ПОФ от пораженного отца 2-м дочерям и сыну. Так, 27-летний мужчина (от брака клинически здоровых родителей, 3-й сын в семье, 2 брата здоровы), имеющий характерную микродактилию большого пальца, заболел в 2 года после травмы.

Клинически наблюдалось появление болезненных узлов в области шеи с последующей генерализацией процесса и эктопической оссификацией, прогрессированием болезни и формированием значительного двигательного дефицита. Рентгенологически определялись укорочение и расширение шеек бедренных костей.У 3-х его потомков также присутствовала врожденная микродактилия больших пальцев с дальнейшим развитием типичной картины ПОФ, при этом у одного из его сыновей первые оссификаты четырехглавой мышцы бедра появилась в 2-месячном возрасте после в/м инъекции, у 2-х других детей – в 3-летнем возрасте.Как свидетельствуют и другие литературные наблюдения [17], авторами часто описывается фенотипическая гетерогенность ПОФ: характер послеродовой гетеротопической оссификации отличается в зависимости от анамнеза, случаев травматизации мягких тканей и заболеваемости вирусными болезнями. По мнению N. Hebela et al. [18], формирование фенотипа заболевания в период пренатального развития определяется генетическими факторами, в то время как сопутствующие (средовые) факторы влияют на послеродовой ход гетеротопической оссификации.

Оставьте комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Adblock
detector