Фазы развития хронического миелолейкоза: способы терапии

Нередко хромосомные сбои проявляются самыми непредвиденными нарушениями. Одно из подобных проявлений – хронический миелолейкоз, опухолевое поражение крови.Фазы развития хронического миелолейкоза: способы терапииВ подавляющем большинстве случаев процесс кроветворения, происходящий в красном костном мозге, претерпевает изменения из-за повреждения хромосомы. Наиболее благоприятный прогноз дает пересадка костного мозга. Обычно донора подбирают из числа родственников.

Суть патологии

Хронический миелолейкоз (ХМЛ) характеризуется ростом содержания в крови гранулоцитов, одной из разновидностей лейкоцитов. Бесконтрольно формируясь в костном мозге, значительная их часть поступает в кровь незрелыми. Концентрация прочих видов лейкоцитов понижается, а молодые измененные клетки могут достигать зрелости.В начале развития патологии количество лейкоцитов около 20000/мкл. При ее прогрессировании эта цифра изменяется до 400000/мкл. В крови обнаруживаются клетки разной степени зрелости – незрелые (промиелоциты, миелоциты, метамиелоциты) и зрелые (палочкоядерные нейтрофилы).Фиксируются нарушения в хромосомах. Чаще всего заболевание провоцирует ощутимое возрастание концентрации прочих разновидностей лейкоцитов (базофилы и эозинофилы). Это свидетельство тяжелой формы ХМЛ. У пациентов увеличивается в размерах селезенка, в костном мозге и крови растет число миелобластов (прародители гранулоцитов).Фазы развития хронического миелолейкоза: способы терапии

Причины развития болезни

Определенные гены контролируют рост и деление клеток. Одни стимулируют процесс развития (онкогены), другие замедляют его, вызывая физиологическую смерть клетки (супрессоры). Миелоидный лейкоз провоцируют мутации ДНК, способствующие распространению онкогенов или «отключению» супрессоров.В клетках человеческого организма содержится по 23 пары хромосом. Обычно ХМЛ начинает развиваться при «обмене» фрагментов между 9 и 22 хромосомами (транслокация).Образуется аномальный ген, а 22 хромосома уменьшается в размерах. Трансформированная хромосома, названная филадельфийской, наблюдается в измененных клетках почти всех пациентов с диагнозом «хронический миелолейкоз».Именно она вызывает рост и хаотичное деление патологических клеток.

У незначительного числа больных вредоносные клетки измененной хромосомы не содержат. Считается, что у них пораженный ген образуется иначе. Крайне редко у пациентов не наблюдается ни измененного гена, ни «поломанной» хромосомы. Предполагается, что в этом случае развитие провоцируют неизвестные онкогены.

Дефект хромосомы специалисты не относят к генетическим, но исследования показали: велика вероятность развития патологии у детей, один из родителей которых имеет какие-либо генетические отклонения (синдром Дауна). На возникновение хронического миелоидного лейкоза влияют определенные внешние факторы:

  • высокие дозы радиационного облучения;
  • негативное воздействие химических веществ (спирты, эпоксидные смолы, алкены, кетоны, альдегиды);
  • возраст (более 30 лет);
  • пол (чаще заболевание диагностируют у мужчин).

Фактором риска может выступить ослабленный иммунитет. Курение способствует более тяжелому протеканию заболевания.Фазы развития хронического миелолейкоза: способы терапии

Классификация хронического миелолейкоза

Существует несколько классификаций патологии. Согласно общей систематике выделяют несколько видов хронического миелолейкоза:

  • с филадельфийской хромосомой у взрослых;
  • с филадельфийской хромосомой у пациентов старше 60 лет;
  • атипичный (без филадельфийской хромосомы);
  • у детей (инфантильная форма без филадельфийской хромосомы, ювенильная форма, мало отличающаяся от ХМЛ с трансформированной хромосомой у взрослых).

По клинической картине патология может быть:

  • доброкачественной;
  • прогрессирующей;
  • селезеночной;
  • абдоминальной;
  • опухолевой;
  • костномозговой.

Различают три степени тяжести течения заболевания:

  1. Хроническая – уровень бластов менее 15%;
  2. Ускорения (акселерации) – количество бластов 15-29%. Бласты и промиелоциты в крови и костном мозге составляют более 30%, развивается тромбоцитопения (низкое содержание тромбоцитов), не реагирующая на терапию;
  3. Бластный криз – бластов свыше 30%, возникают области экстрамедуллярного кроветворения (вне костного мозга).

Фазы развития хронического миелолейкоза: способы терапииВыделяют еще и рецидивирующий хронический миелолейкоз – увеличение количества бластов после ремиссии.

Симптомы хронического миелоидного лейкоза

Нередко патология поначалу протекает бессимптомно. Постепенно проявляются неспецифические признаки:

  • слабость;
  • понижение веса;
  • гипертермия;
  • ночная потливость;
  • метеоризмы.

В дальнейшем могут наблюдаться:

  • увеличение размеров селезенки;
  • бледность;
  • кровоточивость;
  • жар;
  • заметное увеличение лимфоузлов;
  • кожные высыпания.

При увеличении величины селезенки пациент может ощущать боли или чувство тяжести в левой стороне живота. При акселерации выраженность симптомов нарастает. Последней стадии хронического миелолейкоза, помимо уже проявившихся симптомов, характерны:

  • геморрагии;
  • стремительное падение массы тела;
  • проливные поты;
  • продолжительные суставные и костные боли;
  • лихорадка с выраженным ознобом.

Доброкачественное течение патологии продолжается несколько лет, злокачественное – от трех до шести месяцев. Нередко при хроническом миелолейкозе развиваются инфекционные болезни, проявляются признаки интоксикации. Периоды обострения сменяются ремиссиями.

Диагностика хронического миелолейкоза

При физикальном осмотре врач, изучив анамнез пациента, оценивает состояние печени, селезенки, лимфоузлов. Последующее диагностирование может включать:

  • анализы крови (фиксирование количественных и качественных показателей крови);
  • пункцию костного мозга – биопсию или аспирацию (определение наличия пораженных клеток);
  • исследование отобранных образцов крови, костного мозга, костей, спинномозговой жидкости, тканей лимфоузла (выявление типа лейкемии и оценка наличия лейкозных клеток);
  • анализ на выявление нарушений хромосомного набора;
  • рентгенографию грудной клетки (обнаружение легочных патологий);
  • УЗИ, КТ, МРТ (визуализация тканей, органов).

Примерно у четверти больных хронический миелолейкоз выявляют при медицинском обследовании случайно. У части больных фиксируются макрофаги в костном мозге. Концентрация мегакариоцитов увеличена. Электронная микроскопия на каждом этапе их созревания выявляет отставание развития ядра от цитоплазмы. В красной пульпе селезенки обнаруживается инфильтрация.Фазы развития хронического миелолейкоза: способы терапииВ сыворотке крови увеличивается концентрация мочевой кислоты и витамина В12. Иногда высокое содержание мочевой кислоты вызывает формирование уратов в мочевом пузыре и развитие подагрических артритов.Порой селезенка достигает таких размеров, что опускается в область малого таза. При значительной спленомегалии часто увеличивается в размерах и печень. Окончательное подтверждение диагноза – регистрация трансформированной хромосомы.При других патологиях наличия этого маркера в крови и костном мозге не отмечают.

Терапия патологии

Терапия хронического миелолейкоза определяется стадией патологии. На ранней стадии рекомендовано общеукрепляющее лечение, сбалансированное, обогащенное витаминами питание, регулярный диспансерный контроль.В остальных случаях при ХМЛ применяют медикаментозные средства, способствующие уменьшению величины селезенки и понижению активности злокачественных клеток. От адекватности и своевременности проводимой терапии напрямую зависит продолжительность жизни больного.Терапия осуществляется несколькими методами:

  1. Медикаментозное лечение (Цитозар, Альфа-интерферон, Миелосан);
  2. Трансплантация костного мозга (вероятность выздоровления выше при операции на ранних стадиях течения патологии, предпочтительные доноры – родственники пациента);
  3. Лучевая терапия (цель – уничтожение злокачественных клеток, сокращение темпов их развития);
  4. Удаление селезенки (обычно на последней стадии развития патологии). Показаниями к хирургическому вмешательству могут служить тромбоцитопения, угроза повреждения селезенки, явный дискомфорт, вызванный размерами органа.

Если прием лекарственных препаратов не дает ожидаемого эффекта, применяют лейкофорез – клеточное очищение крови от чрезмерного количества лейкоцитов.Иногда его применяют параллельно с медикаментозным лечением. На значительно увеличенную селезенку иногда воздействуют рентгеновскими лучами, это способствует уменьшению ее величины.При возникновении гнойных воспалительных очагов применяют антибиотики.При развитии выраженной анемии, толерантной к цитостатикам, или при терапии железодефицитной анемии соответствующими препаратами железа показано переливание крови. Пациенты подлежат постановке на диспансерный учет, им необходимы регулярные осмотры и наблюдение за показателями крови. Самостоятельная терапия хронической формы миелоидного лейкоза несостоятельна и недопустима.

Прогрессирование патологии

При развитии патологии показаны цитостатики. Масштабность проводимого лечения зависит от фазы заболевания.Возникновение явных симптомов (увеличение органов, рост числа лейкоцитов в сравнении с более ранней стадией патологии) – повод для применения первично-сдерживающих подходов.Пациентам в небольших дозах амбулаторно прописывают гидроксимочевину – при условии контроля показателей крови. После ремиссии заболевания применяют поддерживающее лечение.

Развернутая стадия патологии

Если заболевание перешло в развернутую стадию, медикаментозное лечение проводят в зависимости от «группы риска» (гематологические показатели). При незначительных рисках изначально осуществляют лечение одним препаратом (монохимиотерапия), при высоком сразу рекомендуется применять несколько лекарственных средств одновременно (полихимиотерапия).Завершив курс монохимиотерапии, сначала назначают то же средство, но в большей дозировке. При улучшении показателей крови его отменяют или снижают дозировку. Если применявшийся цитостатик не принес ожидаемого эффекта в течение месяца, осуществляют лечение другим лекарственным препаратом.После курса химиотерапии проводят поддерживающее лечение (схема схожа со схемой первично-сдерживающей терапии). Используют лекарственные средства, оказавшиеся эффективными при курсовом лечении.

Полихимиотерапию осуществляют при повышенной степени риска и на последней стадии ХМЛ. При бластном кризе терапия схожа с лечением острой лейкемии. Полихимиотерапию проводят короткими курсами по 5-14 дней.

Продолжительность перерывов составляет 7-10 дней.

Альфа-интерферон

К принципиально новым средствам терапии хронического миелолейкоза относят альфа-интерферон – антагонист факторов роста. Он тормозит влияние мегакариоцитов на процесс кроветворения и препятствует размножению гранулоцитов. Помимо этого, альфа-интерферон активизирует противоопухолевый иммунитет, создавая условия для нормализации кроветворения.Являясь цитостатиком, лекарственное средство не оказывает депрессивного воздействия на здоровые клетки. Лечение альфа-интерфероном может вызвать и цитогенетическую ремиссию – отсутствие филадельфийской хромосомы. Это говорит даже не о ремиссии, а о полном выздоровлении пациента.Мер профилактики хронического миелолейкоза не существует. Возможно только предупреждение обострений патологии (поддерживающее лечение, предотвращение инсоляции, простудных болезней). Средняя продолжительность жизни при ХМЛ – три-пять лет, иногда – до восьми. После развития бластного криза больному редко удается прожить больше года.

Миелоидный лейкоз (миелолейкоз)

Миелоидный лейкоз или миелолейкоз – это опасное онкозаболевание системы кроветворения, при котором поражаются стволовые клетки костного мозга. В народе лейкоз часто именуют «белокровие». Как следствие, они полностью прекращают выполнять свои функции и начинают стремительно умножаться.В костном мозге человека продуцируются тромбоциты, лейкоциты и эритроциты.Если пациенту ставят диагноз – миелолейкоз, то в крови начинают созревать и быстро размножаться патологически изменённые незрелые клетки, которые в медицине именуют бласты. Они полностью блокируют рост нормальных и здоровых кровяных клеток.

Через некоторый промежуток времени рост костного мозга полностью прекращается и данные патологические клетки посредством кровеносных сосудов попадают ко всем органам.

В начальной стадии развития миелолейкоза происходит значительное увеличение количества зрелых лейкоцитов в крови (до 20 000 в мкг). Постепенно их уровень увеличивается в два и больше раз, и достигает 400 000 в мкг. Также при данном недуге происходит увеличение в крови уровня базофилов, что свидетельствует о тяжёлом течении миелоидного лейкоза.

Причины

Этиология острого и хронического миелолейкоза на сегодняшний день ещё до конца не изучена. Но учёные со всего мира работают над решением этой проблемы, чтобы в дальнейшем была возможность предотвратить развитие патологии.Возможные причины развития острого и хронического миелолейкоза:

  • патологическое изменение структуры стволовой клетки, которая начинает мутировать и далее создавать такие же. В медицине их именуют патологическими клонами. Постепенно данные клетки начинают попадать в органы и системы. Устранить их при помощи цитостатических препаратов нет никакой возможности;
  • воздействие вредных химических веществ;
  • воздействие на человеческий организм ионизирующей радиации. В некоторых клинических ситуациях миелоидный лейкоз может развиться как следствие ранее проведённой лучевой терапии для лечения другого онкозаболевания (эффективная методика лечения опухолей);
  • длительный приём цитостатических противоопухолевых препаратов, а также некоторых химиотерапевтических средств (как правило, во время лечения опухолевидных заболеваний). К таким препаратам относят Лейкеран, Циклофосфан, Саркозолит и прочие;
  • негативное воздействие ароматических углеводородов;
  • синдром Дауна;
  • некоторые вирусные заболевания.
Читайте также:  Применение детских свечей от геморроя

Этиология развития острого и хронического миелолейкоза продолжает изучаться по сей день.

Факторы риска

  • влияние на организм человека радиации;
  • возраст пациента;
  • пол.

Виды

Миелоидный лейкоз в медицине делят на две разновидности:

  • хронический миелолейкоз (наиболее распространённая форма);
  • острый миелолейкоз.

Острый миелоидный лейкоз

Фазы развития хронического миелолейкоза: способы терапииОстрый миелоидный лейкоз – заболевание крови, при котором происходит неконтролируемое размножение лейкоцитов. Полноценные клетки заменяются на лейкемические. Патология быстротекущая и без адекватного лечения человек может умереть через несколько месяцев.Продолжительность жизни пациента напрямую зависит от стадии, на которой будет обнаружено наличие патологического процесса. Поэтому важно при наличии первых симптомов миелоидного лейкоза обратиться к квалифицированному специалисту, который проведёт диагностику (наиболее информативным является анализ крови), подтвердит или опровергнет диагноз.Острым миелоидным лейкозом болеют люди из разных возрастных групп, но наиболее часто она поражает лиц старше 40 лет.

Симптоматика острой формы

Симптомы заболевания, как правило, проявляются практически сразу. В очень редких клинических ситуациях состояние больного ухудшается постепенно.

  • носовые кровотечения;
  • гематомы, которые образуются по всей поверхности тела (один из наиболее важных симптомов для диагностики патологии);
  • гиперпластический гингивит;
  • ночная потливость;
  • оссалгии;
  • появляется одышка даже при незначительных физических нагрузках;
  • человек часто заболевает инфекционными недугами;
  • кожный покров бледный, что свидетельствует о нарушении кроветворения (этот симптом проявляется одним из первых);
  • масса тела пациента постепенно снижается;
  • на коже локализуются петехиальные высыпания;
  • повышение температуры до субфебрильного уровня.

При наличии одного или нескольких таких симптомов рекомендовано как можно скорее посетить медицинское учреждение. Важно помнить, что прогноз заболевания, а также продолжительность жизни пациента, у которого его выявили, во многом зависит именно от своевременно проведённой диагностики и лечения.

Хронический миелоидный лейкоз

Хронический миелоидный лейкоз – это злокачественный недуг, поражающий исключительно гемопоэтические стволовые клетки. Генные мутации происходят в незрелых миелоидных клетках, которые, в свою очередь, продуцируют эритроциты, тромбоциты и практически все виды белых клеток крови.Как следствие, в организме образуется аномальный ген, именуемый BCR-ABL, являющийся чрезвычайно опасным. Он «атакует» здоровые кровяные клетки и преобразует их в лейкозные. Место их локализации – костный мозг.Оттуда с током крови они распространяются по всему организму и поражают жизненно важные органы. Хронический миелолейкоз развивается не стремительно, для него характерно длительное и размеренное течение.

Но главная опасность состоит в том, что без должного лечения может перерасти в острый миелоидный лейкоз, который за несколько месяцев способен убить человека.

Болезнь в большинстве клинических ситуаций поражает людей из различных возрастных групп. У детей же возникает эпизодически (случаи заболеваемости очень редки).Хронический миелоидный лейкоз протекает в несколько стадий:

  • хроническая. Лейкоцитоз нарастает постепенно (выявить его можно при помощи анализа крови). Наряду с ним, увеличивается уровень гранулоцитов, тромбоцитов. Также развивается спленомегалия. Вначале недуг может протекать бессимптомно. Позже у пациента появляется быстрая утомляемость, потливость, ощущение тяжести под левым ребром, спровоцированное увеличением селезёнки. Как правило, больной обращается к специалисту только после того, как у него появляется одышка во время незначительных нагрузок, тяжесть в эпигастрии после приёма пищи. Если в данный момент провести рентгенологическое обследование, то на снимке будет отчётливо видно, что купол диафрагмы приподнять кверху, левое лёгкое оттеснено и частично сдавлено, также стиснут и желудок из-за огромных размеров селезёнки. Наиболее страшное осложнение данного состояния – инфаркт селезёнки. Симптомы – боли слева под ребром, иррадиирующие в спину, лихорадка, общая интоксикация организма. В это время селезёнка очень болезненная при пальпации. Вязкость крови повышается, что становится причиной венооклюзивного поражения печени;
  • стадия акселерации. На данной стадии хронический миелоидный лейкоз практически не проявляется или же его симптомы выражены в незначительной мере. Состояние пациента стабильно, иногда отмечается повышение температуры тела. Человек быстро устаёт. Уровень лейкоцитов нарастает, также увеличиваются метамиелоциты и миелоциты. Если провести тщательный анализ крови, то в нём обнаружатся бластные клетки и промиелоциты, которых в норме быть не должно. До 30% повышается уровень базофилов. Как только это случается, пациенты начинают жаловаться на появление кожного зуда, чувства жара. Все это обусловлено увеличение количества гистамина. После проведённых дополнительных анализов (результаты которых помещаются в историю болезни для наблюдения тенденции), увеличивается доза хим. препарата, который используют для лечения миелолейкоза;
  • терминальная стадия. Эта стадия болезни начинается с появления суставных болей, резкой слабости и повышением температуры до высоких цифр (39–40 градусов). Вес пациента снижается. Характерный симптом для данной стадии – инфаркт селезёнки из-за её чрезмерного увеличения. Человек находится в очень тяжёлом состоянии. У него развивается геморрагический синдром и бластный криз. Более чем у 50% людей на данном этапе диагностируется фиброз костного мозга. Дополнительные симптомы: увеличение периферических лимфоузлов, тромбоцитопения (выявляется по анализу крови), нормохромная анемия, поражается ЦНС (парез, инфильтрация нервов). Продолжительность жизни пациента полностью зависит от поддерживающей медикаментозной терапии.

Диагностика

  • полный анализ крови. С его помощью можно определить уровень всех клеток крови. У пациентов, страдающих на острый или хронический миелолейкоз, в крови повышается уровень незрелых белых клеток. Позже фиксируется уменьшение числа эритроцитов и тромбоцитов;
  • биохимический анализ крови. С его помощью врачи имеют возможность выявить сбои в работе печени и селезёнки, которые были спровоцированы попаданием в них лейкозных клеток;
  • биопсия и аспирация костного мозга. Наиболее информативная методика. Чаще всего эти два теста проводят одновременно. Образцы костного мозга берут из бедренной кости (задней её части);

Фазы развития хронического миелолейкоза: способы терапии

  • цитогенетический анализ. С его помощью исследуются хромосомы. Лейкозные клетки при данной болезни содержат аномальную хромосому. Её в медицине именуют «филадельфийская». Её внешний вид такой же, как и 22 хромосомы, только она немного урезана;
  • гибридизация. Также метод исследования хромосом с целью выявить аномальную;
  • полимеразная цепная реакция. Наиболее чувствительный тест, который направлен на обнаружение патологического гена BCR-ABL (характерного для болезни).

Лечение

При выборе определённого метода лечения для данной болезни, необходимо учитывать стадию её развития. Если заболевание выявлено на раннем этапе, то пациенту обычно назначают общеукрепляющие препараты и сбалансированное питание, богатое витаминами.Основной и наиболее эффективный способ лечения – медикаментозная терапия. Для лечения используют цитостатики, действие которых направлено на остановку роста опухолевых клеток. Также активно используется лучевая терапия, пересадка костного мозга и переливание крови.Большинство способов лечения данной болезни вызывают довольно тяжёлые побочные эффекты:

  • воспаление слизистой оболочки ЖКТ;
  • постоянная тошнота и рвота;
  • выпадение волос.

Для лечения заболевания и продления жизни пациента используют следующие химиотерапевтические препараты:

  • «Миелобромол»;
  • «Аллопурин»;
  • «Миелосан».

Выбор медикаментов напрямую зависит от стадии недуга, а также от индивидуальных особенностей пациента. Все препараты назначаются строго лечащим врачом! Самостоятельно корректировать дозу строго запрещено!К полному выздоровлению может привести только трансплантация костного мозга. Но в таком случае стволовые клетки пациента и донора должны быть на 100% идентичны.

Медицина. Сестринское дело

ХМЛ является одним из наиболее распространенных миелопролиферативных заболеваний. Морфологическим субстратом хронического миелолейкоза является ранняя клетка предшественница миелопоэза, сохранившая способность дифференцироваться до зрелых форм.Обсуждая этиологию ХРОНИЧЕСКИЙ МИЕЛОИДНЫЙ ЛЕЙКОЗ, прежде всего, следует отметить, что, как и при всех остальных опухолевых процессах, общепринятой точки зрения о причине заболевания нет. С большей или меньшей вероятностью сегодня можно  обсуждать следующие причинные факторы: ионизирующие излучения, химические мутагены, вирусную интервенцию, а также наследственную предрасположенность.Для хронического миелолейкоза из этих возможных причин наиболее актуальными большинство автором считают воздействие ионизирующих излучений и химических мутагенов, в первую очередь бензола. Роль вирусов, наследственной предрасположенности в происхождении ХМЛ не имеет на сегодняшний день практических подтверждений.

Понимание патогенеза хронического миелолейкоза включает  две основные позиции: клоновое происхождение гемобластозов и закономерности опухолевой прогрессии.

Первое положение предполагает, что родоначальником всех опухолевых клеток при ХМЛ является одна мутировавшая клетка-предшественница.Это доказывается наличием одинаковых хромосомных аномалий в клетках миелоидного ряда —  транслокации между 9 и 22 парами хромосом [t(9;22), филадельфийская хромосома, Ph-хромосома].Расшифровка молекулярных изменений, возникающих в результате транслокации 9;22 позволила понять многие стороны патогенеза хронического миелоза, которые в значительной степени являются моделью общих закономерностей развития злокачественных опухолей кроветворной системы.

На длинном плече хромосомы 9 располагается протоонкоген ABL, который имеется во всех клетках и тканях большинства живых организмов. Ген ABL кодирует образование белка, относящегося к тирозин-протеинкиназам, которые катализируют процессы фосфорилирования аминокислот в клеточном цикле.

При транслокации часть гена ABL переносится с хромосомы 9 на длинное плечо хромосомы 22. Итогом этих изменений происходит слияние гена ABL  c геном BCR, находящееся в нормальных условиях на 22 хромосоме, с образованием химерного гена ABL-BCR.Образование слитного гена ABL-BCR приводит к целому ряду изменений в функциональных свойствах клеток. Наиболее актуальным является тот факт, что активизация образовавшегося гена ведет к увеличению клеточной пролиферации. Кроме этого, нарушается дифференцировка клеток-предшественниц.Помимо усиления сигнала к пролиферации происходит нарушение адгезии лейкемических клеток к белкам стромальной матрицы костного мозга, главным образом к фибронектину. Это обстоятельство способствует появлению очагов экстрамедуллярного кроветворения в селезенке.

Важное значение имеет также то, что клетки носители гена ABL-BCR имеют меньшую чувствительность, по сравнению с нормальными к факторам, вызывающим апоптоз.

И, наконец, в результате описанной хромосомной аберрации формируется нестабильность генома клетки, что ведет к ее дальнейшей трансформации.Помимо характерных хромосомных изменений клональность происхождения ХМЛ подтверждается одинаковыми цитохимическими свойствами опухолевых клеток, а также результатами иммунологического типирования.Процессы развития ХРОНИЧЕСКИЙ МИЕЛОИДНЫЙ ЛЕЙКОЗ  подчиняются законам опухолевой прогрессии, наиболее значимыми из которых являются следующие:

  1. Гемобластозы, в том числе ХМЛ, как правило, проходят две стадии: моноклоновую (доброкачественную) и поликлоновую (злокачественную).
  2. Угнетение нормальных ростков кроветворения и, в первую очередь, нормального гомолога опухолевой ткани;
  3. Смена дифференцируемых клеток на недифференцируемые (бластный криз при ХМЛ);
  4. Метастазирование;
  5. Уход из-под контроля цитостатической терапии;
  6. Утрата морфологической, цитохимической, ферментативной специфичности клеток, что приводит к невозможности их идентификации.
Читайте также:  Максилак и Линекс: что лучше?

ХМЛ в своем развитии «проделывает» три стадии.Истинной начальной стадии заболевания, когда лишь небольшая часть клеток костного мозга оказалась бы с Ph-хромосомой, обнаружить практически не удается. Отсюда следует сделать вывод, что болезнь диагностируется на стадии тотальной генерализации опухоли в костном мозге, а также, зачастую, в селезенке и печени, то есть в развернутой (хронической) стадии.Первым симптомом является нейтрофильный лейкоцитоз с «омоложением» лейкоцитарной формулы и появлением в периферической крови миелоцитов и промиелоцитов. Следует отметить, что на этом этапе развития опухоли существенных изменений в самочувствии, как правило, не происходит (рис.1).С дальнейшим нарастанием количества лейкоцитов появляются первые признаки опухолевой интоксикации – слабость, потливость, повышенная утомляемость. Эти симптомы заболевания появляются обычно при лейкоцитозе превышающем 20-30х10 9/л.

В некоторых случаях первым симптомом заболевания является чувство тяжести и боли в левом подреберье, обусловленные увеличением селезенки. Спленомегалия может быть первым проявлением синдрома миелоидной пролиферации, и присутствует практически всегда, особенно если использовать такие высокоточные методы диагностики как компъютерную томографию и эхолокацию.

Таким образом, на этапе хронической стадии заболевания появляются основные клинические и лабораторные признаки, позволяющие диагностировать ХМЛ:

  1. Нейтрофильный лейкоцитоз с «оболожением лейкоцитарной формулы» до промиелоцитов и, реже, миелобластов;
  2. Миелоидная гиперплазия костного мозга;
  3. Спленомегалия
  4. Ph-хромосома в миелоидных клетках как костного мозга, так и периферической крови.

Одновременно с нарастанием количества лейкоцитов увеличивается количество базофилов и эозинофилов («эозинофильно-базофильная ассоциация») и уменьшается количество лимфоцитов. У большинства больных на начальных этапах формирования болезни существенно возрастает и число тромбоцитов.Многочисленные исследования, проведенные в различных странах, позволили выделить прогностически неблагоприятные признаки хронической стадии патологического процесса. К таковым относятся:

  1. Возраст в момент установления диагноза 60 и более лет;
  2. Число бластных клеток в крови 3% и более и в костном мозге 5% и выше;
  3. Количество базофилов в периферической крови 7% и более или в костном мозге 3% и выше;
  4. Число тромбоцитов 700 х 10 9/л и выше.

Если перечисленные неблагоприятные признаки отсутствуют или есть один из них, то прогноз считают благоприятным. При наличии двух неблагоприятных критериев прогноз расценивают как промежуточный. При обнаружении трех и более прогностически неблагоприятных факторов прогноз следует считать неблагоприятным.При отсутствии цитостатической терапии патологический процесс неуклонно прогрессирует. Это проявляется дальнейшим нарастанием лейкоцитоза, увеличением селезенки и печени, усугублением признаков опухолевой интоксикации. В некоторых случаях появляется снижение показателей «красной» крови и тромбоцитов.Последние годы в течение хронического миелолейкоза стали выявлять промежуточную стадию (переходную, стадию акселерации), которая клинически характеризуется снижением эффективности цитостатических препаратов, нарастанием лейкоцитоза, увеличением в лейкоцитарной формуле количества миелоцитов и промиелоцитов («миелоцитарная деформация формулы»). Хромосомный анализ на этом этапе позволяет выявить появление двух-трех Ph-позитивных субклонов.

Для диагностирования этой стадии ХМЛ по мнению большинства авторов достаточно одного из следующих признаков:
  1. Обнаружение помимо Ph-хромосомы добавочных хромосомных аберраций;
  2. 15% -29% бластов в периферической крови;
  3. 30% и более в сумме бластов и промиелоцитов в крови;
  4. 20% и более базофилов в крови;
  5. Менее 100 х 10 9/л тромбоцитов в крови.

Фаза акселерации рассматривается как далеко зашедшая стадия заболевания, при которой прогноз всегда неблагоприятный.Больные с большим количеством базофилов нередко предъявляют жалобы на кожный зуд, периодически чувство жара и учащенный жидкий стул, что обусловлено значительной гистаминемией.В позднем периоде стадии акселерации нередко появляются боли в костях и/или суставах, снижение массы тела, склонность к инфекционным заболеваниям. Промежуточную стадию удается диагностировать в 60-80% случаев.

На совершенно непредсказуемом этапе болезни медленно развивающаяся, «доброкачественная», моноклоновая опухоль трансформируется в опухоль злокачественную, поликлоновую. Это обстоятельство указывает на развитие терминальной стадии бластной трансформации заболевания или бластный криз.

Клинически это проявляется внезапным изменением всей картины заболевания: начинает быстро увеличиваться в размерах селезенка; в ней появляются инфаркты; появляются и нарастают оссалгии, немотивированная лихорадка.Проявлением терминальной стадии ХМЛ может быть появление очагов саркомного роста в лимфоузлах, коже, внутренних органах.По мере прогрессирования патологического процесса появляются все новые и новые признаки «опухолевой прогрессии» – угнетение нормальных ростков кроветворения, уход из-под контроля цитостатической терапии.

Гематологические изменения в терминальной стадии проявляются бластным кризом, который характеризуется нарастанием содержания бластов в костном мозге и периферической крови (30% и более).

Причем и здесь мы можем видеть признаки опухолевой прогрессии: появляются атипичные формы бластов с широкой цитоплазмой и неправильными контурами ядра, т.е. клетки теряют свою морфологическую специфичность.

Картина костного мозга при бластном кризе ХМЛ

Морфологическое и цитохимическое разнообразие бластов в терминальной стадии хронического миелолейкоза дает основание выделить несколько вариантов бластного криза:

  1. Миелобластный вариант (~50%);
  2. Миеломонобластный вариант;
  3. Монобластный вариант;
  4. Эритробластный вариант;
  5. Мегакариобластный вариант;
  6. Лимфобластоидный вариант (~25%);
  7. Недифференцируемый вариант (~25%).

В терминальной стадии заболевания нередко возрастает количество базофилов и эозинофилов, что дает основание считать появление эозинофильно-базофильной ассоциации вспомогательным критерием опухолевой прогрессии.Помимо выше изложенного клиническими признаками терминальной стадии ХМЛ могут быть: появление на коже лейкемидов, развитие нейролейкемии. Инфильтраты из бластных клеток могут локализоваться в костях, легких, плевре и других внутренних органах.

Лечение ХМЛ

Первые попытки лечения ХМЛ были предприняты во второй половине XIX века раствором мышьяка. В 1903 году было использовано рентгеновское облучение селезенки.В течение первой половины ХХ века предпринимались попытки лечения бензолом, радиоактивным фосфором, уретаном, эмбхином и допаном, однако, недостаточный лечебный эффект, плохая переносимость и наличие большого количества осложнений диктовали необходимость поиска новых лекарственных средств. Таким препаратом в лечении ХМЛ стал миелосан.Терапия миелосаном (милераном) существенно улучшила качество жизни больных и способствовала существенному увеличению продолжительности жизни.

Следует отметить, что лечение миелосаном достаточно просто и в некоторых случаях продолжает использоваться и по сегодняшний день. При невысоком лейкоцитозе и небольших размерах селезенки доза препарат составляет 2 мг 2-3 раза в неделю.

При лейкоцитозе 100-500 х 10 9/л и выше, больших размерах селезенки, выраженных изменениях в лейкоцитарной формуле назначают 6-8 мг миелосана ежедневно. При уменьшении количества лейкоцитов вдвое дозу препарата уменьшают наполовину. По мере достижения уровня лейкоцитов 10-20*10 9/л пациента переводят на поддерживающую терапию, которая предполагает назначение 2 мг мелосана 1-3 раз в неделю.Принципы лечения больных с вновь выявленным ХМЛ существенно изменились за последние 10-15 лет.В хронической стадии ХМЛ Ph-негативного варианта наиболее оправданна терапия гидроксимочевиной (гидреа). Гидреа назначается по 20-30мг/кг в один или два приема. Препарат можно принимать в течение неограниченного времени.Читайте так же про:  Тестовые задания по миелопролиферативных заболеваниях

Однако оптимальной схемой терапии хронического Ph-негативного миелолейкоза в хронической стадии на сегодняшний день следует считать применение гидреа до снижения лейкоцитов до 10 х 10 9/л с последующей отменной и назначения интрона А (ИА) в различных вариантах:
  1. ИА вводится по 5 MЕ/м2 ежедневно, подкожно;
  2. ИА по 5 MЕ/м2назначается ежедневно с цитозаром по 10 мг/м2 2 раза в день в течение 10 дней каждого месяца.

Подобная терапия проводится до достижения полной клинико-гематологической ремиссии. После двухнедельного перерыва проводят лечение комбинацией ИА и малых доз цитозара.При отсутствии побочных эффектов продолжают на протяжении всей хронической фазы заболевания. Больным, у которых через 12 месяцев лечения не получено цитогенетического ответа (уменьшение количества Ph-позитивных клеток до 50% и менее), больным с рецидивом после цитогенетического улучшения, а также пациентам с диагнозом хронического миелоза установленным в поздней хронической стадии.Совершено иная тактика терапии принята при Ph-позитивном варианте болезни. Препаратом первого ряда при обнаружении филадельфийской хромосомы стал гливек (иматиниб мезилат) – синтетичесая малая  молекула из группы анилинохиназолинов.

Препарат является ингибитором тирозинкиназы белка BCR-ABL, специфического для хронического миелоидного лейкоза. Ингибиция BCR-ABL ведет а апоптозу BCR-ABL-позитивных клеток.

Использование гливека в качестве препарата первой линии терапии позволяет достигнуть клинической ремиссии у 95% больных и цитогенетической ремиссии в более чем 70% случаев.Рефрактерность к терапии гливеком, «уход» опухоли из-под его контроля или непереносимость иматиниба позволяет обсуждать переход к терапии второй линии.Препаратом выбора в подобных случаях является тасигна (нилотиниб).Тасигна эффективнее чем гливек связывается с BCR-ABL, достигает более высокой внутриклеточной концентрации и не имеет перекрестной непереносимости с гливеком.Показания к назначению тасигны можно сформулировать  следующим образом:

  1. Отсутствие успеха в достижении полного гематологического ответа через 3 месяца;
  2. Отсутствие успеха в достижении цитогенетического ответа через 6 месяцев
  3. Отсутствие успеха в достижении большого цитогенетического ответа через 12 месяцев
  4. Прогрессирование заболевания после предшествующего достижения цитогенетического или гематологического ответа.

Препаратом третьей линии терапии ХМЛ можно считать спрайсел (дазатиниб). Препарат показан больным хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе или фазе акселерации, лимфоидном или миелоидном бластном кризе при резистентности или непереносимости предыдущей терапии.Лечение в терминальной стадии заболевания остается практически не решенной проблемой и проводится по программам терапии острых лейкозов.Однако, несмотря на успехи химиотерапии в лечении ХМЛ, единственным методом, позволяющим добиться   излечения, остается трансплантация костного мозга, причем, учитывая достаточно большое количество осложнений при аллогенной трансплантации, наиболее перспективным методом лечения является аутотрансплантация костного мозга и стволовых клеток периферической крови, полученных в периоде восстановления после высокодозной терапии. Следует отметить, что ранняя трансплантация костного мозга проводится преимущественно больным в возрасте до 50 лет.

Из немедикаментозных методов лечения на сегодняшний день можно обсуждать проведение лейкоцитафереза (при беременности для исключения тератогенного эффекта и в случаях развития лейкостазов с целью быстрого уменьшения лейкоцитарной массы) и спленэктомию, которая применяется достаточно редко при гиперспленизме и рецидивирующих инфарктах селезенки.

Хронический миелолейкоз у детей: перспективы терапии

Хронический миелолейкоз — заболевание, поражающее кроветворную ткань. У детей протекает в двух клинических вариантах. Один из них имеет злокачественное течение и мало поддается терапии, а «взрослый» тип имеет более благоприятное течение и относительно хорошо лечится.Сегодня многие из онкологических болезней крови у детей, в том числе и миелолейкоз, постепенно уходят из разряда неизлечимых и смертельных заболеваний.

Ежегодно число детей с длительными ремиссиями миелолейкоза растет. Дети, после проведенного им курса лечения, имеют довольно большие шансы на выживание.

Десятки детей в нашей стране считаются излечившимися от данного вида рака. Поэтому сегодня можно говорить о достижениях гематологии и овладении современными и эффективными методиками радикального лечения хронического миелолейкоза.

Читайте также:  Обращаемся за лечением к врачу-флебологу: все о посещении специалиста

Хронический миелолейкоз у детей: течение заболевания

Хроническим миелолейкозом (ХМЛ) в основном болеют взрослые. У детей хронический миелолейкоз встречается в 5-10% случаев всех миелолейкозов и около 3% от всех лейкозов детского возраста. В среднем это один случай на миллион детей.Мальчики болеют им чаще девочек примерно в три раза, средний возраст заболевания приходится на 10 лет.Основой развития хронического миелолейкоза является мутация в миелоидном ростке крови (это зачаток белых кровяных клеток). При этом выявляется особая «филадельфийская» хромосома на 22-й паре.Хронический миелолейкоз протекает в три фазы:

  • фаза хронического течения (самая благоприятная для лечения);
  • фаза акселерации;
  • фаза бластного криза.

Последняя стадия может стать летальной, обычно она развивается в сроки от двух до семи лет.

Хронический миелолейкоз: принципы лечения

Основой лечения на сегодня является полное удаление из тела ребенка всех клонов клеток с филадельфийским геном и восстановление полноценного нормального кроветворения.Изначально в хронической стадии миелолейкоза применялись методы циторедукции (подавления продукции опухолевых клеток) с применением особых препаратов – это химиотерапия. Это позволяло добиться подавления миелолейкоза в 50-75% случаев.Кроме того, применялась методика ТГСК – трансплантация особых (стволовых) клеток крови от доноров-родственников или других людей. Это метод эффективный, но очень дорогой, и у него есть высокий риск осложнений, в том числе и смертельных – от инфекций в результате подавления иммунной системы до отторжения трансплантата.

Потом были предприняты попытки применения альфа-интерферона в смеси с особыми препаратами (цитозар). Были получены изначально оптимистические данные по выживаемости, но в итоге, ретроспективно, были получены результаты с неполным уничтожением опухолевых клеток и рецидивами.

Одним из перспективных препаратов сегодня считают особый агент, специфически работающий при хроническом миелолейкозе, – иматиниб. Это цитостатик нового поколения, действующий на особый фермент, синтезирующийся именно патологической хромосомой внутри опухолевых клеток.

Лечение хронического миелолейкоза: обнадеживающие результаты

Иматиниб изначально показал себя хорошо в лечении взрослых хронических миелолейкозов: в хроническую фазу выживало до 90% пациентов со стойким уходом в ремиссию. А в стадию акселерации или при кризе прогресс болезни снизился на 10%. Лечение этим препаратом проводят длительно – от 18 до 60  месяцев, и чем медленнее ответ на препарат, тем более прогрессивны результаты.Наблюдения у взрослых позволили внедрять иматиниб в детскую практику – его дозировали у детей на площадь поверхности тела после длительных исследований в гематологической практике.Но и этот препарат не стал идеальным: ему на смену приходят препараты второй линии – дазатиниб и нилотиниб, они рассматриваются как дополнительная или последующая терапия хронического миелолейкоза.

Однако сегодня эта терапия рассматривается как первый этап лечения хронического миелолейкоза с дальнейшей подготовкой к трансплантации и более тщательным подбором донора за время лечения лекарственными средствами. Либо препараты применяются как дополнение к трансплантации для максимального удаления бластных клеток.

Радует одно: хронический миелолейкоз в детском возрасте является редким заболеванием, а накопленные данные позволяют детям достаточно активно и с большим процентом вероятности выздороветь от этого тяжелого заболевания.

Хронический миелолейкоз

Что такое рецидив при ХМЛ?Слово рецидив используется, если была ремиссия.В отношении ХМЛ ремиссия может быть, во-первых, гематологической, то есть когда исчезают все внешние проявления заболевания (нормализация размеров печени и селезенки, исчезновение очагов поражения в органах), а также полная нормализация показателей периферической крови; во-вторых, цитогенетический, когда клетки с Филадельфийской хромосомой (Ph) уже не выявляются; и третий вариант, молекулярной, когда наиболее чувствительными молекулярно-генетическими методами (полимеразно-цепная реакция, ПЦР) продукт (транскрипт) патологического гена BCR-ABL не удается выявить. Существование молекулярной ремиссии спорно, так как возможность выявления транскрипта гена зависит от чувствительности используемого гена, качества реагентики и опыта сотрудников лаборатории. К тому же, чувствительность современных методик в целом ограничена. На сегодняшний день даже в наилучших лабораториях мира патологический транскрипт выявляется, если его количество больше, чем 1 на 100 000 транскрипта нормального контрольного гена. В вязи с этим слово молекулярная ремиссия в научной литературе заменена термином «негативность ПЦР».Так как есть разные уровни ремиссии, то есть и разные уровни рецидива — гематологический (появление поражения разных органов, вновь ухудшение показателей клинического анализа крови), цитогенетический (появление Ph-позитивных клеток), молекулярный (вновь выявление транскрипта BCR-ABL).Как можно обнаружить «рецидив ХМЛ»?На сегодняшний день независимо от глубины достигнутой ремиссии, вплоть до молекулярной, рекомендуется постоянная непрерывная терапия ингибиторами тирозин киназ (ИТК). Перерывы в терапии или отмена препаратов показаны только из-за осложнений, связанных именно с ИТК. Естественно препараты также отменяют, если исходно не было эффекта или достигнутый эффект был позже утрачен в клетке больного ХМЛНа фоне терапии крайне важен мониторинг уровня лейкемических клеток с помощью не просто клинического анализа крови, но обязательно цитогенетического (особенно в течение первого года лечения) и ПЦР исследований. Именно молекулярно-генетические методики обнаруживают первые признаки рецидива болезни (появление лейкемических клеток) и свидетельствуют о возникшей неблагоприятной ситуации.Почему возникает рецидив?Причин множество и не все они изучены. Перечислю только наиболее яркие или изученные:

Как ни странно, нередкой причиной рецидива является неадекватный приём препарата пациентами. К сожалению, приходится сталкиваться с ситуацией, когда пациент самовольно снижает дозу препарата, вовсе перестаёт его принимать или принимает время от времени.

Одновременный длительный приём лекарств или веществ, снижающих концентрацию ИТК. Известно, что эти препараты разрушаются в печени под воздействием определенных ферментов — цитохромов. Есть большая группа лекарств или веществ, значительно повышающих активность этих цитохромов.В такой ситуации ИТК могут распадаться быстро, их концентрация резко снижается и, следовательно, снижается их эффективность. Поэтому, пациентов мы всегда предупреждаем о целесообразности сообщать нам, обо всех принимаемых препаратах. Мы не рекомендуем прием БАДов из-за невозможности оценить их влияние на концентрацию ИТК.К известным средствам, значительно активирующим цитохромы и снижающим активность ИТК относится, например, зверобой.

Эффективность ИТК также может снижаться из-за недостатка белков, которые «вкачивают» в клетку препараты или, наоборот, избытка белков, которые их «выкачивают» из клетки. Это может привести к снижению внутриклеточной концентрации ИТК.

Наиболее изученной причиной рецидивов следует считать появление мутаций (изменений) в гене BCR-ABL. Существует более 90 видов мутаций, которые могут менять структуру BCR-ABL белка. Не все они приводят к нарушению строения того участка белка, куда прикрепляются все ИТК.Поэтому, не все мутации одинаково плохо влияют на результаты лечения. К тому же для разных препаратов есть своя группа «плохих» мутаций. При этом есть одна мутация, появление которой приводит к неэффективности всех 3-х препаратов (иматиниб, нилотиниб, дазатиниб), зарегестрированных в России.Только ИТК под названием понатиниб (зарегистрирован в США в конце 2012 года) способен преодолеть те изменения, которые данная мутация привносит в клетку. Крайне важно выполнение мутационного анализа уже при появлении первых признаков неэффективности того или иного ИТК.

Результаты данного анализа во многом помогают гематологу подобрать «правильный» ИТК для конкретного пациента.

Можно ли предотвратить рецидив?Безусловно, можно, если причиной является неправильный приём препарата. Хотя не всегда удаётся исправить ситуацию впоследствии, но у части пациентов возобновление адекватной терапии приводит к улучшению ответа.Риск рецидива также может быть снижен, если пациент не принимает препараты, влияющие на концентрацию ИТК.Крайне важным является своевременное начало терапии ИТК сразу после постановки диагноза. Кроме того, в случае неэффективности первой линии ИТК, очень важна быстрая замена на другой ИТК.

Всё это способствует быстрому снижению количества и активности лейкозных клеток. Это уменьшает риск развития в них дополнительных генетических изменений (мутации и др.), которые наиболее часто и приводят к рецидивам болезни даже после длительной ремиссии.

Учитывая все вышесказанное, наряду с соблюдением всех правил приёма препарата, крайне важно и своевременное обследование для оценки глубины ремиссии. Именно тщательный мониторинг (цитогенетический и/или ПЦР анализ) позволит врачу обнаружить рецидив болезни еще на ранних этапах и даст возможность своевременно назначить более эффективную терапию для повторного достижения ремиссии.

Оставьте комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Adblock
detector